תרופות הפוגעות בכרומוזום הייחודי ללויקמיה המיילואידית משפרות את סיכויי ההחלמה (מאמר)

פרופ' פיה רענני, מנהלת המערך להמטולוגיה ולהמטו-אונקולוגיה, מרכז רפואי רבין.
מעודכן לשנת 2017

 

מי היה החוקר הראשון שתיאר את המחלה לויקמיה מיילואידית כרונית (CML)? הדעות חלוקות.
יש הטוענים כי זה היה הפתולוג הגרמני רודולף וירכוב, ואילו אחרים סבורים כי הראשון היה עמיתו הסקוטי, ג'ון יוז בנט. כך או כך, שניהם דיווחו על המחלה עוד באמצע המאה ה-19, אך רק בעשור האחרון חלה התקדמות רבה ביכולת לרפא את המחלה.

ההתקדמות היא בעיקר הודות לטיפולים ממוקדים שפותחו, שהם, במידה רבה, תולדה של פריצת דרך משמעותית בהבנת המחלה וביכולת לאבחן אותה, שהתרחשה לפני 50 שנה בפילדלפיה. במכתב קצר שפירסמו אז בכתב העת "Science", תיארו שני מדענים שעבדו בשני מוסדות מחקר בעיר, פיטר נואל ודייוויד הנגרפורד, הפרעה כרומוזומלית האופיינית למחלה.

לפי המכתב, בדמם של חולי לויקמיה מיילואידית כרונית ובמוח העצם שלהם יש כרומוזום 22 קצר מהרגיל. הכרומוזום הקצר, ששני החוקרים כינו כרומוזום פילדלפיה, נמצא אך ורק אצל החולים במחלה זאת. הם אף העלו את ההשערה כי קיים קשר נסיבתי בין כרומוזום פילדלפיה לבין התפתחות המחלה. אבל חלפו עוד כ-40 שנה עד שמדענים הצליחו ליישם את ההבנה שטיפול בכרומוזום זה עשוי להביא לחיסול המחלה.

בזמן האבחנה חלק מהחולים אמנם מדווחים על חולשה, עייפות ותחושה של מלאות בבטן, אבל כמחציתם אינם מדווחים על תסמינים. אצל חולים אלה, המחלה מתגלה באופן אקראי. בבדיקת דם מתברר, בדרך כלל, שאצל החולים רמת כדוריות הדם הלבנות גבוהה (לויקוציטוזיס) ורמת ההמוגלובין נמוכה (אנמיה).

המהלך הקליני של המחלה נחלק לשלושה שלבים: שלב כרוני, שלב מואץ ומעבר ללויקמיה חריפה, שהיא מחלה קשה וסוערת. בעבר, תוחלת החיים הממוצעת בשלב הכרוני, ללא טיפול, היתה חמש-שש שנים. בשלבים המתקדמים תוחלת החיים היתה חודשים ספורים.

כרומוזום פילדלפיה נושא גן משולב (כימרה) המכונה BCR-ABL1. גן זה מעורב בייצור חלבון משרה סרטן (אונקוגני), המכונה bcr-abl1, שדומה בפעילותו לאנזים טירוזין קינאז. פעילותו של האנזים גורמת שינויים בתהליכים המתרחשים בתא, כולל עידוד התרבות והתמיינות, ועיכוב של מוות תאי מתוכנת. כתוצאה מכך משיגים תאי מוח עצם הנושאים את הגן BCR-ABL1, יתרון הישרדותי על פני תאי אב אחרים, ולבסוף הם שולטים במוח העצם. הגן BCR-ABL1 שייך למשפחת הגנים מחוללי הסרטן, ופגיעה בו או בחלבון האונקוגני שהוא מייצר, עשויה לאפשר השגת שליטה במחלה ואפילו את חיסולה.

עד לגילוי של נואל והנגרפורד, דישדש הטיפול. החולים קיבלו כימותרפיה, הקרנות לטחול, זריקות אינטרפרון או השתלת מוח עצם. חלק מהטיפולים היו לא יעילים והיו כרוכים בסבל רב. את פריצת הדרך המשמעותית בטיפול במחלה חולל לפני כעשור החוקר בריאן דרוקר מאורגון שבארצות הברית. הוא פיתח את התרופה אימטיניב, שהיא אב-טיפוס למגמה החדשה בטיפול בסרטן בכלל ובסרטן הדם בפרט. פעילותה של התרופה, שפותחה מתוך הבנה של הגן והחלבון הגורמים למחלה, מבוססת על עיכוב של החלבון bcr-abl1 טירוזין קינאז. לכן מכונה האימטיניב מעכב טירוזין קינאז מהדור הראשון.

התרופה ניתנת באמצעות כדורים, גורמת תופעות לוואי מעטות ותוצאות הטיפול בה מצוינות. ספירת הדם של החולים הופכת לתקינה לחלוטין; כרומוזום פילדלפיה נעלם מגופם לחלוטין; כמות הגן הכימרי בדמם יורדת כמעט לרמות אפסיות. עם זאת, הגן לא נעלם לחלוטין ואם מפסיקים את הטיפול רמתו שבה ועולה. שיעור החולים שמחלתם עוברת לשלבים המואצים יורד משמעותית, שיעורי ההישרדות שלהם גבוהים ורבים מהם חוזרים לנהל חיים נורמליים כמעט לחלוטין. עקב תכונות אלה, התרופה אימטיניב אושרה על ידי מינהל הבריאות והמזון האמריקאי (FDA) לטיפול בחולי לויקמיה מיילואידית כרונית בהליך מזורז ונכנסה גם לסל הבריאות בישראל.

עם זאת, בעשור שחלף מאז נכנסה התרופה לשימוש נאלצו לזנוח אותה כשליש מהחולים, אם בשל תופעות לוואי כמו בצקות ואגירת נוזלים, פריחות בעור, פגיעה בתפקודי הכבד ועוד ואם מפני שהגן 1 BCR-ABL פיתח עמידות לתרופה. נתונים אלה הביאו לניסיונות מואצים לפיתוח תרופות נוספות שמעכבות את החלבון. 

בשנים האחרונות נכנסו לשימוש שתי תרופות חדשניות - דסטיניב ונילוטיניב, אף הן תרופות ממוקדות נגד החלבון האונקוגני, והן מכונות מעכבי טירוזין קינאז מהדור השני. בזכות השימוש בהן, יותר משני שלישים מהחולים שנאלצו להפסיק את הטיפול באימטיניב, השיגו תגובה מצוינת, ללא עדות להתקדמות המחלה. גם תרופות אלה נכנסו לשימוש בארץ ובעולם. כיום, חולה CML בארץ, שאינו מגיב לאימטיניב או מגלה אי-סבילות לתרופה זאת, זכאי לקבל את אחד משני התכשירים מהדור השני.

בשלב הבא נבדק אם תרופות אלה יעילות יותר מאימטיניב גם כקו טיפול ראשון. השבועון היוקרתי "New England Journal of Medicine" פירסם שני מחקרים גדולים שנערכו בארצות הברית ובאירופה, שבהם נמצא כי בתקופת מעקב של שנה היה לכל אחד מהתכשירים החדשים יתרון על פני אימטיניב.

לפי המחקרים, התרופות החדשות יעילות יותר מבחינת ההשפעה על פעילות הגן והחלבון ואף מפחיתות את המעבר לשלבים המואצים. לא נמצא כי לתכשירים מהדור השני יש יתרון מבחינת הארכת תוחלת החיים. אף על פי שהנתונים מבטיחים, הם אינם מספיקים כדי ששתי התרופות יחליפו את האימטיניב כקו הטיפול הראשון באופן גורף בכל החולים וההחלטה אם לבחור בהם או באימטיניב כקו טיפול ראשון עדיין בבדיקה והיא אינדיבידואלית לארצות השונות, למוסד המטפל ולחולה. בארץ מאושרות 2 התרופות אימטיניב ונילוטיניב לטיפול בקו ראשון בחולים.


 

שתי תרופות חשובות נוספות בטיפול במחלה הן פונטיניב ובוזוטיניב, אף הן ממשפחת מעכבי טירוזין קינאז. פונטיניב ניתנת במקרים של עמידות לתרופות לעיל או במקרה של הופעת מוטציה המקנה עמידות לתאים בפני רוב התרופות ממשפחת הטירוזין קינאז (T315I). התרופה הינה פוטנטית ביותר אך יש להיות מודעים גם לתופעות הלוואי שלה – בעיקר החשש מהופעת אירועים קרדיו-וסקולריים ויש לברור בקפידה את החולים שיטופלו בתרופה. התרופה מאושרת בסל התרופות בארץ למקרים שקיימת המוטציה T315I או במקרים שפיתחו עמידות לתרופות האחרות.
בוזוטיניב היא תרופה בעלת עוצמת פעילות כמו הנילוטיניב והדזטיניב. התרופה אושרה לסל התרופות בשנת 2017 כקו טיפול מתקדם.


הודות לארבע התרופות האלה, בעשר השנים האחרונות נהפכה הלויקמיה המיילואידית הכרונית ממחלה סופנית, שהתחזית לחולים בה גרועה, למחלה כרונית המאפשרת אורח חיים כמעט נורמליים לחלוטין. כיום כמעט שאין חולים שמחלתם עוברת מהשלב הכרוני לשלב החריף ויותר מ-90% מאלה שאובחנו בעשור האחרון, נותרו בחיים. בתוך עשר שנים עברנו מהתחבטות בין טיפולים הכרוכים בתופעות לוואי קשות ובאחוזי תמותה לא מעטים, להתלבטות בין כמה טיפולים מצוינים ונגישים, שמהם אפשר לבחור את הטיפול הטוב ביותר. 

 

הכותבת, פרופ' פיה רענני, היא מנהלת המערך להמטולוגיה ולהמטו-אונקולוגיה, מרכז רפואי רבין וראש הוועדה לקרנות מחקר בפקולטה לרפואה על שם סאקלר באוניברסיטת תל אביב.

 

למדריך לחולי CML ולבני משפחתם (2016)  - עמותת חולי CML , לחץ כאן

 
ארטוויז'ן | Quickyweb