הטיפול הרב-תחומי בסרטן קיבה ממוקם

פרופ' ברוך ברנר, מנהל המחלקה האונקולוגית, מרכז הסרטן ע"ש  דוידוף, בי"ח בילינסון.

מעודכן לינואר 2023

סרטן הקיבה הוא מהגידולים השכיחים בעולם. הוא שכיח בעיקר במזרח הרחוק ובדרום-אמריקה והרבה פחות בעולם המערבי. בעולם המערבי כ-80% מהחולים מאובחנים עם מחלה מתקדמת, וכמחצית כבר עם גרורות גלויות. בדומה לממאירויות אחרות, גם בסרטן הקיבה הטיפול נקבע לפי שלב המחלה. בסרטן קיבה מוקדם הטיפול הוא ניתוח בלבד בעוד שבסרטן קיבה מתקדם מקומית, גידול עם חדירה עמוקה לדופן ו/או גרורות לבלוטות הלימפה האזוריות, הטיפול כולל ניתוח וטיפול אונקולוגי משלים. במחלה מתקדמת עוד יותר, עם גרורות מאקרוסקופיות, דהיינו גרורות באיברים מרוחקים הניתנות לזיהוי באמצעות בדיקות הדמיה, הטיפול הוא ככלל טיפול סיסטמי, כימי ו/או ביולוגי (ביולוגי: תרופות המוכוונות כנגד מטרות ספציפיות בתאי הגידול), טיפול שמגיע באמצעות זרם הדם לגרורות באשר הן.

אין ספק שהאתגר הגדול בטיפול בסרטן קיבה הוא בשלב המחלה המתקדמת מקומית. מחד, מדובר במצב בר-ריפוי אך ללא טיפול מיטבי סיכויי הריפוי נמוכים. בנוסף, בניגוד לגידולים המוקדמים, בהם עיקר הטיפול הוא כירורגי, ולמחלה הגרורתית, בה עיקר הטיפול הוא אונקולוגי, בגידולים מתקדמים מקומית נדרש טיפול רב-תחומי. במצב זה תוצאות הטיפול הכירורגי לבד אינן מספקות, לאור שיעור גבוה של הישנויות לאחר כריתת הגידול. "חזרת" המחלה במצבים אלה נובעת מקיומן של גרורות מיקרוסקופיות, אשר לא ניתנות לזיהוי באמצעי ההדמיה הקיימים כיום, ואלה מתפתחות במשך הזמן והופכות לגרורות מאקרוסקופיות. כדי לפגוע בגרורות המיקרוסקופיות ולהקטין את הסכנה ל"חזרת" המחלה, מוסיפים במצבים אלה טיפול אונקולוגי "משלים". "טיפול משלים" הוא כל טיפול שניתן בנוסף לטיפול העיקרי, שהוא ניתוח במחלה זו.

קיימות שתי גישות לטיפול משלים בסרטן הקיבה. בגישה הראשונה, אשר התפרסמה במחקר המג'יק (MAGIC) ומאז קרויה על שמו, החולים מקבלים שלושה מחזורי טיפול כימי לפני הניתוח ושלושה אחריו (טיפול לפני ואחרי הניתוח = "פרי-אופרטיבי" - perioperative). הטיפול הכימי הפרי-אופרטיבי התבסס בתחליה על משלב ה-ECF, בו נעשה שימוש במחקר המקורי, ואשר כלל שלוש תרופות: 5-פלואורואורציל  (5-FU) , ציספלטין ואפירוביצין. במחקר המג'יק נמצא שהטיפול הטרום-ניתוחי הביא להקטנה של הגידולים ולהגדלת אחוז החולים שעברו כריתה מליאה של מחלתם, מבין כלל המנותחים. בניגוד לחששות, שיעור הסיבוכים הניתוחיים לא השתנה בעקבות הטיפול. ממצא ברור נוסף היה שהטיפול הטרום-ניתוחי נסבל הרבה יותר טוב מאשר אותו טיפול הניתן לאחר ניתוח לכריתת קיבה. הטיפול הכימי לפני ואחרי הניתוח הביא להגדלה משמעותית בשיעורי הריפוי וההישרדות של החולים. על סמך תוצאות אלה, ECF פרי-אופרטיבי היה הטיפול השכיח בסרטן קיבה מתקדם מקומית במשך יותר מעשור, כאשר בשנים האחרונות הלכה והתפתחה נטייה להחליף את ה- 5-FU   בכדורי קסלודה (Capecitabine)  כדורים אשר הופכים בגוף ל- 5FU ולעיתים את הציספלטין באוקסליפלטין, על מנת לשפר את הסבילות והנוחות של המשלב הכימי, וכן הלכה ורווחה נטייה להימנע משימוש באפירוביצין, לאור ספק לגבי התרומה הממשית של התרופה.

לפני כחמש שנים התפרסמו תוצאות של מחקר שהראה יתרון ברור של משלב חדש, FLOT, המשלב טקסוטר עם 5-FU ואוקסליפלטין, על פני ה-ECF הקלאסי, ומשלב זה ירש את קודמו. בשל חשש מתופעות הלוואי של משלב זה,  לעיתים נעשה שימוש במשלבים קלים יותר, הכוללים 2 במקום 3 תרופות, ביחוד בחולים עם סיכון גבוה לסיבוכים (לדוגמא, קשישים). בימים אלה נבדקים משלבים של FLOT עם תרופות ביולוגיות שונות ששיפרו את הטיפול במחלה גרורתית, כדוגמת ההרצפטין (בגידולים עם Her2 חיובי) והתרופות האימונולוגיות (ומפעילות את המערכת החיסונית כנגד הגידול) השונות.

הגישה השנייה, המתחרה בגישה של הטיפול הכימי הפרי-אופרטיבי דוגמת המג'יק וה-FLOT, מתבססת על טיפול משלים לאחר הניתוח, ללא מרכיב של טיפול טרום-ניתוחי. בגישה זו שתי חלופות. הראשונה שהראתה שיפור בתוצאות ביחס לניתוח בלבד, קרויה בד"כ על שמו של החוקר הראשי במחקר שבסס את מקומה, מקדונלד (Macdonald). במחקר של מקדונלד וחב' חולים שעברו כריתה מליאה של מחלתם הוגרלו למעקב בלבד או לחמישה מחזורי טיפול ב- 5-FU ולויקוורין וטיפול קרינתי במקביל למחזורים 2 ו-3. חשוב להדגיש שאוכלוסיית המחקר לא ייצגה את כלל החולים במחלה; למשל נדרשו מצב תפקודי כללי תקין ותזונה של לפחות 1,500 קק"ל ביממה, דברים שלעיתים קרובות אינם אפשריים זמן קצר לאחר כריתת קיבה. הטיפול היה כרוך ברעילות לא מבוטלת ורק 65% מהחולים השלימו את כל תוכנית הטיפול. כאמור, מחקר זה היה הראשון להדגים שיפור משמעותי בשיעורי הריפוי, בהשוואה לניתוח בלבד. הביקורת העיקרית על מחקר זה נבעה מהעובדה שרק חלק קטן  מהחולים עברו כריתה כירורגית שנחשבת תקינה, ביחוד בימים אלה, ובעיקר כריתה לא מספקת של בלוטות הלימפה האזוריות. החשש שנבע מביקורת זו היה שהטיפול הקרינתי "פיצה" למעשה על כירורגיה לא מספקת, ושקיים אפוא ספק לגבי תרומתו בחולים שעברו ניתוח בסטנדרטים אונקולוגיים טובים.

ראייה זו הביאה למחקרים שבחנו את היעילות של חלופה שנייה של טיפול כימי משלים לבד, ללא טיפול קרינתי, לאחר הניתוח. ואכן נמצא, אמנם עד כה במחקרים על אוכלוסיות אסייתיות (שקיים ספק אם הביולוגיה של המחלה בחולים אלה זהה לחלוטין לזו של החולים המערביים), שטיפול כזה מפחית משמעותית את הסיכון להישנות המחלה לאחר כירורגיה טובה, ומגדיל משמעותית את סיכויי הריפוי של החולים. חיזוק נוסף למערערים על התועלת של הטיפול הקרינתי במצב זה הגיע מתוצאות שפורסמו לפני שנים ספורות על היעדר לכאורה של רווח מתוספת של טיפול קרינתי משלים לתוכנית המקורית של MAGIC (טיפול כימי פרי-אופרטיבי). לציין עם זאת, שעדיין מתקיימים מחקרים הבוחנים את נושא התרומה של הטיפול הקרינתי במצבי הטיפול השונים בסרטן קיבה מתקדם מקומית. כאשר נעשה כעת שימוש בטיפול קרינתי, בד"כ בחולים עם כריתה מוגבלת של בלוטות לימפה או בנוכחות תגובה מוגבלת לטיפול הטרום-ניתוחי, ה- 5-FU שניתן עם הטיפול הקרינתי מוחלף לרוב בכדורי קסלודה. בניגוד לכך, הבוחרים להימנע מטיפול קרינתי ולהסתפק בטיפול כימי משלים (לאחר הניתוח), יעשו זאת בד"כ באמצעות שילוב של קסלודה ואוקסליפלטין (XELOX) למשך 6 חודשים.

לסיכום, בסרטן קיבה מוקדם הטיפול הוא ניתוח בלבד בעוד שסרטן קיבה מתקדם מקומית הניתוח מלווה בטיפול משלים. קיימות כיום שתי גישות לטיפול המשלים, טיפול כימי לפני ואחרי הניתוח (פרי-אופרטיבי), לרוב בשימוש ב-FLOT, או טיפול משלים לאחר הניתוח, כימי-קרינתי לפי מקדונלד "משופר" (החלפה של 5-FU בקסלודה), או כימי בלבד, בד"כ באמצעות משלב XELOX. שתי הגישות לא הושוו אחת לשנייה, אך קיימים מספר יתרונות פוטנציאליים לטיפול הכימי לפני ואחרי הניתוח. ראשית, טיפול שניתן לפני הניתוח נסבל יותר טוב מאשר אם היה ניתן לאחריו, ובחלק לא קטן מהחולים אף לא ניתן להתחיל טיפול אונקולוגי זמן רב לאחר ניתוח. שנית, הטיפול הקרינתי, שקיים ספק מסויים לגבי מידת תרומתו, נחשב למרכיב הרעיל יותר בתוכנית של מקדונלד. לבסוף, רק טיפול שניתן לפני הניתוח יכול להשפיע על הגידול הראשוני ובכך להגדיל את הסיכוי לכריתתו המליאה. בכל מקרה, חשוב ביותר שההחלטה על הגישה הטיפולית לחולה האינדיבידואלי תקבע בדיון רב-תחומי (disease management team, DMT), בו כל נתוני החולה ומחלתו מובאים לפני כל בעלי המקצוע הרלבנטיים, וההמלצה הטיפולית מתקבלת באופן משותף. קיימות עדויות לכך שדבר זה לכשעצמו, בלי קשר לטיפול ספציפי, משפר את סיכויי ההחלמה של החולה.