פרופ' ברוך ברנר, מנהל המחלקה האונקולוגית, מרכז הסרטן ע"ש דוידוף, בי"ח בילינסון.
מעודכן לינואר 2023
סרטן המעי הגס הנו בין הגידולים הנפוצים ביותר בעולם המערבי ובישראל. מדי שנה מאובחנים כמעט 150,000 מקרים חדשים בארה"ב וכ-3,200 מקרים חדשים בישראל. שכיחות המחלה עולה עם הגיל, כאשר מרבית החולים מאובחנים כשהם בני 50 ומעלה. סוג הגידול השכיח, במעל 95% מהמקרים, נקרא אדנוקרצינומה. כשלושה רבעים מהגידולים ממוקמים במעי הגס עצמו וכרבע ממוקמים בחלקו הסופי (המסתיים בפי הטבעת), הנקרא חלחולת (רקטום בלועזית).
הגורמים להתפתחות סרטן במעי הגס עדיין לא ידועים, אך מוכרים מספר גורמי סיכון. ידוע שמקורם של רוב גידולי המעי הגס הנו בפוליפים שפירים, אשר חלקם הופכים במשך הזמן לממאירים. מוכרים כיום השינויים המורפולוגיים וחלק מהשינויים המולקולריים הקשורים בשינוי ההדרגתי מפוליפ שפיר לקרצינומה פולשנית. מלבד גורם הסיכון הברור ביותר, המצאות פוליפים במעי, ישנם מספר מצבים נוספים הקשורים בסיכון מוגבר להתפתחות סרטן המעי הגס. קיים קשר בין תורשה וסיכון מוגבר להופעת סרטן במעי. רקע תורשתי המציב את האדם בסיכון מוגבר הנו קיומם של מקרי סרטן אחרים ובייחוד סרטן המעי הגס, במשפחה, או קיומן של תסמונות גנטיות ספציפיות, כדוגמת HNPCC (Hereditary Non-polyposis Colorectal Cancer) או FAP(Familial Adenomatosis Coli). דלקות מעי כרוניות כ-Ulcerative colitis (דלקת כיבית של המעי) או Crohn's disease (מחלת קרוהן), כרוכות אף הן בסיכון מוגבר להתפתחות סרטן. קיים ויכוח לגבי קשר אפשרי בין תזונה וסרטן המעי אך רוב החוקרים טוענים שתזונה עתירת שומן ודלת סיבים מעלה סיכון בעוד שתזונה עשירה בתאית וסיבים מפחיתה אותו.
בהעדר הוכחה לקשר חד משמעי בין התנהגות מסוימת וסיכון מוגבר להתפתחות סרטן במעי, אין המלצות ברורות לגבי האופן בו ניתן לשנות הרגלי חיים מסוימים על מנת להקטין סיכון זה. עם זאת, לאור קשר אפשרי להרגלי תזונה ספציפיים, כפי שתואר, מומלץ להפחית בצריכת שומן ולהרבות בצריכת סיבים, דבר שמועיל גם למניעת מחלות אחרות, כמחלות לב לדוגמה.
עיקר המניעה של התחלואה והתמותה מסרטן המעי מתמקדת באיתור מוקדם של המחלה, רצוי עוד בשלב הפוליפ הטרום-סרטני או לפחות בטרם התפשטה. איתור מוקדם יכול להתבצע באחת משתי צורות: הקפדה על ביצוע בדיקות-סקר, עוד לפני הופעת תסמינים (סימפטומים), או פנייה מוקדמת לטיפול רפואי, זמן קצר לאחר שהופיעו תסמינים כלשהם. תסמינים או ביטויים אחרים אפשריים של המחלה כוללים שינוי בהרגלי היציאות (לדוגמה, הופעת עצירות חדשה או שלשול), דם בצואה, כאבי בטן, עייפות, אנמיה, כאב ברקטום בזמן יציאה, ירידה בתאבון, איבוד משקל, ועוד. חשוב להדגיש שכל אחד מהתסמינים המתוארים יכול להופיע גם במצבים שפירים לחלוטין ועצם הופעתו לא מחייבת פנייה מיידית לטיפול רפואי. עם זאת, התגברות ו/או הימשכות שלהם מעבר למספר ימים או שבועות בהחלט מחייבת פנייה לטיפול רפואי בהקדם. חשוב: למרות הקשר הברור בין הגיל והסיכון לפתח את המחלה, סרטן המעי אכן עלול להתפתח גם בגילאים צעירים, והופעת תסמינים מתאימים מחייבת בירור מהיר גם בגילאים אלה.
כאמור, בדיקות הסקר נועדו לאתר את המחלה עוד בשלב טרום-סרטני או בשלב סרטני מוקדם. הקפדה על ביצוען חשובה מאד היות וכשקיימים תסמינים לרוב מדובר כבר במחלה מתקדמת. ואכן, קיימות הוכחות רבות לכך שבדיקות סקר מגדילות את סיכויי הריפוי מהמחלה באופן משמעותי. בדיקות הסקר האפשריות כוללות בדיקת צואה לדם סמוי, סיגמואידוסקופיה או קולונוסקופיה. לאחרונה פורסמו מספר דיווחים המצביעים על האפשרות שבדיקת הסי.טי. קולונוגרפיה, או בשמה הפופולארי "הקולונוסקופיה הוירטואלית" (בדיקת CT מתקדמת המדגימה את המעי) עשויה אף היא לסייע בגילוי מוקדם של סרטן המעי. רצוי לדון עם הרופא המטפל על היתרונות והחסרונות של כל אחת מהשיטות, לבחור אחת מהן, ולהקפיד על ביצועה על פי התדירות המומלצת. מומלץ להתחיל לעבור בדיקות סקר מגיל 50 ואילך לכלל האוכלוסייה, מגיל 40 לאוכלוסיות בסיכון מוגבר (לדוגמה, בעלי רקע משפחתי), או מוקדם יותר בקבוצות בסיכון גבוה במיוחד (אנשים עם תסמונות גנטיות ספציפיות וכו').
בימים אלה נבחנות גישות חדשות לחלוטין לגילוי המוקדם של סרטן המעי, כולל שיטות לזיהוי של אוכלוסיות בסיכון מוגבר (לדוגמה אנשים עם מנגנוני הגנה פחות יעילים כנגד המחלה) ושיטות לזיהוי מוקדם יותר של המחלה (לדוגמה, באמצעות זיהוי חומר גנטי גידולי בבדיקות דם או צואה, או זיהוי שינויים עדינים בנתונים הרפואיים של המטופל בשיטות של בינה מלאכותית). חלק מהמחקרים בתחום אף מתנהלים במסגרת שירותי בריאות כללית ובי"ח בילינסון.
הטיפול העיקרי והיעיל ביותר בסרטן המעי הגס הוא ניתוח. בניתוח נכרת חלק המעי שבו נמצא הגידול, כלי הדם שמזינים אותו ובלוטות הלימפה שמנקזות אותו. טיפול ניתוחי ניתן לבד או בשילוב עם טיפול בקרינה וכימותרפיה, בתלות במיקום הגידול ובשלב המחלה, דהיינו מידת חדירתו של הגידול את דופן המעי ובאם יש עדות לגרורות בבלוטות הלימפה האזוריות. ככל ששלב המחלה מתקדם יותר כך גדל הסיכון שהמחלה תחזור לאחר הניתוח. לדוגמה, כשהגידול לא חדר עדיין מעבר לשכבת השריר של הדופן (שלב 1), סיכויי הריפוי אחרי ניתוח לבד הם מעל 90%. לעומת זאת, סיכויים אלה יורדים לכ-80% בנוכחות חדירה מעבר לשריר (שלב 2), ולכ-50% אם הגידול הספיק לשלוח גרורות לבלוטות הלימפה (שלב 3). בגידולים מתקדמים, בייחוד אלה אשר שלחו גרורות לבלוטות הלימפה הסמוכות, מקובל להוסיף לאחר הניתוח טיפול כימותרפי מונע (טיפול משלים) למשך חצי שנה, אם כי במצבים מסוימים מספיק טיפול קצר יותר, למשך 3 חודשים. טיפול כימותרפי זה מקטין בכשליש את הסכנה לחזרת המחלה, ובכך מגדיל את מספר החולים הנרפאים ממנה. לאחרונה פותחו בדיקות מיוחדות של הגידול המאפשרות לקבוע באופן מדויק יותר את הסיכון לחזרת המחלה ומכאן להעריך באופן נכון יותר את נחיצות הטיפול המשלים. בגידולים הממוקמים ברקטום מקובל לטפל בשילוב של כימותרפיה וקרינה, לפני (לרוב, "טיפול טרום ניתוחי") או אחרי הניתוח, טיפול המפחית לכמחצית את הסיכון לחזרה מקומית של המחלה.
בטיפול בגידולי הרקטום חלה בשנים האחרונות מהפיכה של ממש. מתן טיפול כימי בין סיום הטיפול הכימי-קרינתי לבין הניתוח נמצא מגדיל משמעותית את מספר החולים בהם הגידול נעלם בתום הטיפול. יותר מכך, נתונים מהשנים האחרונות מצביעים על כך שבחלק גדול מחולים אלו, שנכנסו להפוגה מלאה, ניתן קרוב לוודאי להחליף את הניתוח, על השלכותיו, במעקב צמוד ללא ניתוח.
למרות חשיבותו של הטיפול הניתוחי בגידול המוגבל למעי, הוא בד"כ לא יעיל כנגד מחלה שכבר התפשטה מעבר לגידול הראשוני ולבלוטות הלימפה הסמוכות, דהיינו שלחה גרורות לאיברים מרוחקים (שלב 4). במצב זה הטיפול מתבסס על מתן תרופות כימותרפיות, שנועדו לעצור את התקדמות המחלה ואף לגרום לנסיגתה, ובכך לשפר את איכות החיים של החולה ולהאריכם. בשנים האחרונות חלה התקדמות עצומה בטיפולים הכימותרפיים כנגד סרטן המעי. במשך למעלה מארבעה עשורים הייתה רק תרופה אחת בשימוש, 5-FU (5-Fluorouracil) , ואילו בשני העשורים האחרונים נכנסו לשימוש תרופות רבות נוספות, אשר שינו באופן מהותי את איכות הטיפול. התרופה הראשונה שהצטרפה ל-5-FU נקראת קמפטו י(CAMPTO או Irinotecan), וזמן קצר אח"כ נוספה תרופה בשם אוקסליפלטין (Oxaliplatin).
תרופות אלה הראו יעילות רבה כנגד סרטן המעי והכפילו את מספר החולים המגיבים לטיפול, דהיינו שמחלתם נסוגה תחתיו. מעבר לתוצאות במחלה מפושטת, אוקסליפלטין אף שיפרה את איכות הטיפול הכימותרפי המשלים, לאחר ניתוח. לפני קצת יותר מעשור החלו להיכנס לשימוש תרופות נוספות, שאינן כימותרפיות "קלאסיות" אלא תכשירים המשתייכים לקבוצת התרופות ה"ביולוגיות", דהיינו תרופות המכוונות לחסום מסלולים ספציפיים החיוניים לפעילותו והישרדותו של התא הסרטני.
שלושת התכשירים הראשונים (בסוגריים השם הגנרי בנוסף למסחרי), הנמצאים בשימוש שכיח כבר מספר שנים בחולים עם סרטן המעי הגס, אבסטין (Bevacizumab, Avastin), ארביטוקס (Cetuximab, Erbitux), ווקטיביקס (Panitumumab, Vectibix), הם נוגדנים ספציפיים הפוגעים במסלולים החיוניים לתא הסרטני.
התרופה הראשונה, אבסטין, קושרת בעוצמה את גורם הצמיחה של התאים המצפים את כלי הדם, האנדותל (Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF), ובכך מונעת את זמינותו לתאי האנדותל ופוגעת בתהליך האנגיוגנזה, תהליך יצירת כלי דם פתולוגיים המזינים את הגרורות. הוספתה לכימותרפיה "קלאסית", בקו טיפולי ראשון או שני, נמצאה מאריכה את חייהם של החולים. שתי התרופות האחרות, ארביטוקס ווקטיביקס, חוסמות את הקולטן לגורם הצמיחה האפידרמלי (Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR), ונמצאו כיעילות כנגד תאי גידול שטרם נחשפו לטיפולים וגם כנגד תאים העמידים בפני כימותרפיה. קיימת בדיקה (RAS) המאפשרת הערכה טובה יותר של סיכויי התגובה לארביטוקס ווקטיביקס. שלושת התרופות זמינות לשימוש בישראל ובמדינות רבות אחרות, וכלולות בסל הבריאות הישראלי. מאז כניסתן לשימוש, קיימת מחלוקת רבה בקרב הקהילייה המדעית לגבי התכשיר הביולוגי המתאים ביותר לשימוש בקו טיפול ראשון.
בשנים האחרונות הצטברו עדויות לכך שקיים כנראה יתרון מסוים לשימוש באבסטין בגידולים שמקורם במעי הימני, לעומת יתרון מסוים לשימוש במעכבי EGFR בגידולים שמקורם במעי השמאלי. יותר מכך, למדנו לאחרונה שטיפול המשלב מעכב EGFR ביחד עם מעכב של BRAF משפר משמעותית את תוצאות הטיפול באוכלוסיית חולים עם גידולים עם מוטציה (לא שכיחה) בגן BRAF. תוצאות המחקר, שבחן את השילוב של ארביטוקס עם מעכב BRAF בשם ברפטובי (Encorafenib, Braftovi), הביא לרישום השילוב ב-FDA בימים אלה.
בשנים האחרונות נוספו עוד שתי תרופות ביולוגיות לארסנל הטיפולי כנגד סרטן מעי מתקדם: זלטראפ (Aflibrecept, Zaltrap) הינו קולטן מסיס הקושר את ה-VEGF ובכך מונע את זמינותו לקולטן התקין וסטיברגה (Regorafenib, Stivarga), מולקולה קטנה המעכבת את החלק האנזימטי של קולטנים רבים וביניהם את הקולטנים ל-VEGF. שתי תרופות אלה, המעכבות אנגיוגנזה, נמצאו מאריכות חיים, הראשונה בתוספת לכימותרפיה בקו שני, והשנייה במתן לבד לאחר מיצוי קווי טיפול סטנדרטיים כנגד המחלה.
בנוסף לאלה, בתקופה זו אף נמצא שהמשך טיפול באבסטין גם לאחר התקדמות המחלה על טיפול קו ראשון הכולל אבסטין, משפר את תוצאותיו, וכן נמצא שתכשיר כימי חדש, לונסורף (TAS-102, Lonsurf), נגזרת מודרנית של משפחת הפלואורופירימידינים (שנציגה הבכיר הוא ה-5-FU), מאריכה חייהם של חולים שמיצו קווי טיפול מתקדמים, בדומה לסטיברגה. מחקרים מראים שמכלול התרופות המתוארות אפשרו להאריך באופן משמעותי את חייהם של חולים במחלה מפושטת: ההישרדות הממוצעת של חולים אלה, שהייתה פחות משנה לפני פחות משני עשורים, עומדת כיום על כשלוש שנים.
בנוסף לכך, ככל שהטיפולים הקיימים יעילים יותר ומביאים לנסיגה רבה יותר בגודל ומספר הגרורות, ניתן כיום ליותר אנשים סיכוי לכריתה מליאה של הגרורות שלהם לאחר טיפול כימותרפי מקדים. מאחר שכריתה כירורגית מלאה של הגרורות (לדוגמה, בכבד, בריאות, או בחלל הצפק) מהווה הסיכוי היחיד להפוגה ממושכת או אף ריפוי מהמחלה, השיפור שהושג בשנים האחרונות ביעילות הטיפול הכימותרפי הביא להגדלת הסיכוי של חולים עם מחלה גרורתית להירפא ממחלתם. במקביל לפיתוחן של תרופות חדשות לגמרי, נוספו בשנים אלה תכשירים פומיים, המונעים את הצורך בהזלפת 5-FU לתוך הוריד. תכשירים אלה הנם כדורים ההופכים בגוף ל-5-FU והתכשיר המוכר מביניהם נקרא קסלודה (Capecitabine, Xeloda). תרופות אלה יעילות לפחות כמו 5-FU, ולאור צורת המתן הנוחה ומיעוט תופעות הלוואי שלהן, קיימים מצבים מסוימים שבהם הן החליפו את ה- 5-FU.
בשנים האחרונות ההתפתחות העיקרית בתחום הטיפול בסרטן המעי המתקדם נובעת מעדויות ראשוניות לכך שגם במחלה זו ניתן כנראה ליישם שיטות של רפואה מותאמת אישית. בגישה זו מבוצע אפיון מולקולרי של הגידול הספציפי של האדם האינדיבידואלי, על מנת לאתר מטרות מוצלחות לטיפול יעיל המוכוון כנגדם. לדוגמא, נמצא שבחולים עם גידולים בלתי יציבים גנטית, דהיינו כאלה המציגים תכונה נדירה של Microsatellite Instability (MSI-high, MSI-H) ועקב כך מבטאים חלבונים רבים השונים מהחלבונים הרגילים בגוף (=אנטיגנים), טיפולים אימונולוגיים, המפעילים את המערכת החיסונית (למעשה מדכאים מנגנוני התחמקות של הגידול מפני מערכת זו), יכולים להיות יעילים ביותר, עם שיעורי ומשכי תגובה גבוהים במיוחד.
תכשירים כאלה הם קיטרודה (Pembrolizumab, Kytruda) ואופדיבו (Nivolumab, Opdivo), אשר נרשמו בשנים האחרונות בארץ ובעולם לשימוש בקו טיפולי מתקדם בחולים עם סרטן מעי גרורתי שהינו MSI-H, וב- 2017 אף הוכנסו לסל התרופות הישראלי בהתוויה זו. שנתיים אחר כך נמצא שתכשירים אלה יכולים לשפר את תוצאות הטיפול גם בקווים מוקדמים יותר; מחקר השוואתי שפורסם לפני כשנה הראה שטיפול בקיטרודה בקו ראשון בחולים עם גידול שהוא MSI-H יעיל יותר מטיפול כימי-ביולוגי סטנדרטי. בעקבות תוצאות אלה, טיפול זה נרשם ברשויות בעולם ובארץ ואף נכנס בתחילת 2021 לסל התרופות בארץ. בימים אלה מתנהלים מחקרים הבודקים יעילות של טיפולים אימונולוגיים בשני כיוונים עיקריים: כטיפול טרום-ניתוחי (בגידולי רקטום ביחד עם טיפול כימי-קרינתי) בחולים עם גידולי MSI-H, טיפול שעשוי אולי אף להחליף ניתוח בחלק מחולים אלה בעתיד וכטיפול משולב עם תרופות ביולוגיות אחרות בחולים עם גידולים שאינם MSI-H, טיפול שעשוי להראות יעילות רבה של אימונותרפיה גם בגידולים שכיום עמידים לטיפול זה. כיווני התפתחות אלה צפויים להביא התקדמות רבה בתחום.
לסיכום, סרטן המעי הגס הנו אחד מהגידולים הנפוצים ביותר. הגורמים להתפתחותו והדרכים למניעתו לא ידועים עדיין. לאור זאת חשוב להקפיד על ביצוע בדיקות סקר, המגדילות את סיכויי הריפוי, ולא להתעכב בפניה לטיפול רפואי בהופעת תסמינים, גם בגיל צעיר. הטיפול היעיל ביותר בסרטן המעי, מעבר למניעתו, הוא ניתוח, אך רק כשהמחלה מוגבלת עדיין. טיפול כימותרפי משלים לאחר ניתוח מגדיל את סיכויי הריפוי, כאשר בגידולים ברקטום מוסיפים גם הקרנות. במחלה מפושטת הטיפול מתבסס על תרופות כימותרפיות, אשר חל לאחרונה שיפור ניכר ביעילותן, ובחמש עשרה השנים האחרונות התווספו אליהם מספר תכשירים יעילים נוספים; רוב התכשירים הינם ביולוגיים, ובשנים האחרונות אף נכנסו לשימוש, במצבים מוגדרים היטב, התרופות האימונולוגיות הראשונות כנגד מחלה זו. כל אלה הביאו לשיפור משמעותי של משך חיי החולים ואיכותם. ישנם סימנים לכך שיתכן וניתן יהיה ליישם באופן רחב גם במחלה זו את הגישה של רפואה מותאמת אישית. בימים אלה מתקיימים מחקרים רבים, חלקם גם בישראל, במטרה להמשיך לשפר את הידע שלנו על סרטן המעי הגס ואת הדרכים לטפל בו.
ביחידה לאונקולוגיה של מערכת העיכול במרכז דוידוף מתקיימים כעת מספר מחקרים ייחודיים, הבוחנים שיטות חדשניות לזיהוי קבוצות סיכון, למניעה ולגילוי מוקדם, ואף לטיפול במחלה.